讀懂生物可吸收支架

近日，來自美國 Christ 醫院的 Kereiakes 教授等在 Circulation 雜誌上發表了一篇關於生物可吸收支架的綜述，讓我們來看一下。

當前的藥物洗脱支架在植入一年內已經取得了非常好的結果，但是隨着時間延長，越來越多的支架相關負面結果（血栓形成、心肌梗死和再狹窄）在一年後接踵而來。這些不良事件可能與支架中永存的金屬成分有關。

生物可吸收支架不但提供了藥物輸送功能，也提供了類似於金屬支架的機械支撐作用，而後它也會隨着血管結構和功能恢復而完全吸收，進而改變遠期臨牀結果。第一代可吸收支架在一年內的結果不劣於當前使用的藥物洗脱支架。

隨着技術革新，支架血栓形成和靶血管相關的心肌梗死發生率將會大大降低。目前，一些大型隨機對照試驗正在確定生物可吸收支架對比藥物洗脱支架在長期的有效性和安全性。

完全生物可吸收支架（BRSs）是由天然材料和合成可生物降解聚合物構成，它在幾年內可以被完全吸收並使血管進行自適應重塑（血管擴大或保持內腔尺寸的能力），這是金屬支架不具備的功能。完全可吸收支架（BRSs）在短期結果上類似於當前使用的金屬藥物洗脱支架（DES），但可能會改善長期結果。完全可吸收支架（BRSs）適用於年齡較輕的患者，也適用於金屬藥物洗脱支架效果不良的急性冠脈綜合徵患者。

為總覽生物可吸收支架的設計目標，研究人員重點關注了三種設備：基於聚乳酸（PLLA）生物可吸收支架 Absorb BVS（雅培）、DESolve（Elixir 醫學）和基於鎂合金的 DREAMS 支架（Biotronik），之後我們會詳細講解。

除此之外，研究人員也列出了另外三種支架的區別：BRSs、生物可吸收聚合物支架（SYNERGY）、BioMatrix 支架（金屬藥物洗脱支架）。早期藥物被釋放，聚合物在 4 個月內（SYNERGY）或者 9 個月內（BioMatrix）被吸收，只留下金屬裸支架。隨着完全可吸收支架技術的出現，支架成分將不會出現殘留。

BRSs 的設計原則：階段功能

BRSs 植入後幾年後所需要的階段功能有：血運重建、恢復、吸收。不同支架發生三階段時間不同。

1. 血運恢復

此階段包括減輕因缺血引起的冠脈狹窄，類似於金屬藥物洗脱支架的功能。為了彌補相對於金屬材料的強度，當前的 BRSs 增加了支撐寬度和厚度。但即便如此，聚合物完全可吸收支架展現出了更大的靈活性與適應性，更少的幾何畸變，與金屬支架相比，對正常血管組織也具有維護作用。

聚合物完全可吸收支架改變了血流動力學和剪切力的分佈，可以減少血小板的沉積，減少動脈粥樣硬化和支架斷裂。

2. 恢復

此階段的特徵在於支架的分子量逐漸降低，隨後質量慢慢減少。通過水解和解聚，聚合物支架的分子量逐漸減少，而後通過乳酸轉為二氧化碳和水，質量進一步損失。大多是聚合物出現骨架溶解，表面和內部通過一致的速度溶解，溶解速度主要受温度和水影響。

相比來看，鎂合金支架通過一系列的氧化還原反應，生成氫氧化鎂和鎂離子經過腎臟代謝。無論是鎂金屬支架還是聚合物支架，在強度和機械約束力損失後，血管功能得到恢復。血管對乙酰膽鹼、甲基麥角新鹼、××油有反應説明血管在恢復階段。

在 PCI 術後 6～12 個月內，聚合物生物可吸收支架與 DREAMS 鎂合金支架逐漸分解，機械約束力消失，血管也恢復了由乙酰膽鹼血管調節的舒縮功能。

3. 吸收

目前的生物可吸收支架完全吸收來緩解血管結構和功能可能需要幾年時間。連續的血管內影像已經證明可吸收支架在臨牀前研究模型和人類晚期管腔中取得了較好的結果。在可吸收支架植入豬模型後的 12～18 個月後，管腔內外彈性區域和管腔面積明顯增加。

相似的是，在人類植入可吸收支架 1～5 年後，連續血管內超聲和光學相干斷層成像（OCT）證實管腔面積增加。雖然在植入後 6 個月內管腔面積會減少，但是之後管腔面積穩定且擴大。這些結果與金屬藥物洗脱支架不同，金屬支架會隨着斑塊在金屬框架內聚積，平均/最小管腔直徑會逐漸減少。

而聚合物可吸收支架會由膠原和血管平滑肌取代，隨着時間推移，管腔會逐漸復原。擴大的管腔大小和促進剪切應力可能會對血管內皮功能和動脈粥樣硬化的預防有益。

此外，依維莫司（可吸收支架釋放）具有抗炎、抗增殖、穩定斑塊的性質。支架支撐的結締組織層可以有效的密封富含脂質的斑塊，可以防止斑塊隨後發生破裂或者侵蝕。可吸收支架在纖維斑塊上具有金屬支架無可比擬的.益處。

當前三種主要的可吸收支架

1. Absorb BVS 支架

Absorb BVS 支架是由可擴張的球囊、PLLA 支架（支架厚度≈150μm）和 D，L 乳酸塗層（≈7μm）構成。該塗層擁有類似於金屬藥物洗脱支架的洗脱系統，可以釋放依維莫司。支架的兩端有金屬鉑標記，可以使支架在影像學中顯示。

就 Absorb BVS 得臨牀經驗來説，有關 BVS 的隨機對照試驗正在廣泛進行。5 年內 101 例患者在連續血管內影像檢查中證實可吸收支架吸收、冠脈癒合良好。血管/支架在一年內適應性重構良好，在 3 年內完全吸收。在圍術期心肌梗死上，Absorb 支架與 Xience 支架（藥物洗脱支架）沒有顯著差別。

在大多數 1 年內的臨牀事件中，第一代生物可吸收支架與最先進的藥物洗脱支架相比還是具有前景的，尤其是因為大多數臨牀醫生操作經驗不足。

ABSORB III 試驗和 ABSORB meta 分析中，BVS 和 Xience 支架在缺血部位的血運重建效果上具有相似的功效。在 ABSORB III 試驗前，BVS 具有更低的心絞痛發生率，但是心絞痛並不是試驗終點事件。ABSORB IV 試驗中，具有 5000 名隨機患者，將會進一步確定心絞痛相關研究。

在一些早期研究中，可吸收支架對比與當前的藥物洗脱支架會有更大可能發生支架內血栓形成。一些研究也證明可吸收支架在一年內發生支架內血栓的機率高於藥物洗脱支架，一年後兩者機率相當。其中一種原因可能是支架不連續性對增生的內膜有抑制作用導致支架段血管腔脱垂，但發生這種現象的頻率是不固定的。

Absorb BVS 長期隨訪中，3 年的 ABSORB EXTEND 研究和 2 年的 ABSORB II 試驗表明，BVS 對照 Xience 在設備及患者方面的不良事件發生率相當。BVS 對比 Xience 在是否改善長期結果將會在 ABSORB IV 試驗中得到回答。

在針對 ST 段抬高型心肌梗死的 TROFI II 試驗中，Absorb 支架對比 Xience 支架取得了更好的結果。目前，下一代可吸收支架正在開發中，將會有更薄的支架及輔助裝置，預計在 2016 年進入人體試驗研究階段。

2. DESolve 支架

DESolve 支架是以 PLLA 及可擴張球囊為基礎的聚合物支架（厚度為 150μm），並且在支架兩端使用金屬鉑顯影。第一代 DESolve 支架會釋放出類似雷帕黴素的藥物 myolimus。

目前新版本的支架特點包括：（1）具有自我膨脹專利技術；（2）一年內減少 95% 的分子質量，兩年內則會完全吸收；（3）在 3～4 月內具有足夠的機械強度和血管支撐能力；（4）具有高彈性和延展性，可以膨脹至 5 mm 而不會斷裂。

總的來説，DESolve 支架相比於 Absorb 支架具有與眾不同的特點，並在簡單的早期病變中具有較好的效果。目前，DESolve 支架相比於 Absorb 支架及藥物洗脱支架在複雜病變上的安全性和有效性仍需要進行臨牀上及影像學上進行隨訪。

3. DREAMS 支架

與高分子可吸收支架不同，可溶解金屬支架例如以鎂合金為基礎的 DREAMS 支架可以擁有更高的拉伸強度，也可以使支架變得更薄。可溶解金屬支架的 3 次更新，使得最開始的鎂元素支架更新為 DREAMS 1 G 和 2 G 支架。

技術的更新讓支架完全吸收的時間從 1～2 個月（鎂元素支架）到 12 個月（DREAMS 2 G），而支架的使用藥物/聚合物也從紫杉醇/PLGA 更新到西羅莫司/聚乳酸。

DREAMS 支架具有核磁共振兼容性，PC I 治療後 6 個月，支架內血管就可以對乙酰膽鹼產生反應。支架近端和遠端使用鉭標記用於顯影。西羅莫司從 PLLA 表面洗脱約 3 個月，鎂支架完全吸收需要 6～12 個月。

在最近一項 DREAMS 2 G 的研究中，雖然一些實驗數據表明支架晚期消失較 Absorb 和 DESolve 支架高，但早期結果支持了 DREAMS 支架的臨牀療效和安全性。

目前，第一代生物可吸收支架仍需要優化早期臨牀結果，但是，技術的迅速迭代會大大提高它的安全性和有效性。相信不久的將來，生物可吸收支架會在臨牀上大放異彩。